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多肽合成簡(jiǎn)介導(dǎo)航關(guān)閉

多肽合成簡(jiǎn)介

定義：

多肽是α－氨基酸 以肽鏈連接在一起而形成的 化合物。

分類：由兩個(gè)氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做二 肽，同理類推還有三肽、四肽、五肽等。通常由10~100氨 基酸分子脫水縮合而成的化合物叫多肽。它們的分子量低 于10，000Da（Dalton道爾頓）。由2~10個(gè)氨基酸組成的 肽稱為寡肽（小分子肽）；10~50個(gè)氨基酸組成的肽稱為 多肽；由50個(gè)以上的氨基酸組成的肽就稱為蛋白質(zhì)。

1902年

1902年

德國(guó)化學(xué)家費(fèi)雪

首先合成二肽,獲得諾1902貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1906年

1906年

德國(guó)化學(xué)家費(fèi)雪

首次合成了18肽

1932年

1932年

馬克斯·伯格曼

在氨基酸保護(hù)基和縮合試劑方面有了些突破,極大的推動(dòng)了多肽化學(xué)研究。

1953年

1953年

美國(guó)人杜·維尼奧

首次合成多肽激素--催產(chǎn)素Oxytocin，獲得諾1955貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1955年

1955年

英國(guó)人桑格

首次測(cè)定了胰島素的全部氨基酸序列,獲得了1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1963年

1963年

美國(guó)人梅里菲爾德

提出了固相多肽合成方法（SPPS），這個(gè)在多肽化學(xué)上具有里程碑意義的合成方法， 獲得了1984年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1965年

1965年

中國(guó)科學(xué)家

首次合成了牛胰島素。

1972年

1972年

卡皮諾

首先將9-芴甲氧羰基（FMOC）用于保護(hù)氨基,HATU為縮合試劑。

Polypeptide application
多肽應(yīng)用
多肽的合成方法有：

1、生物合成方法

2、酶催化合成法

3、化學(xué)合成方法(包含液相合成和固相合成)

多肽固相合成
定義:
從C端(羧基端)向N端(氨基端)重復(fù)添加氨基酸的過程。
設(shè)計(jì)方法：
先將所要合成肽鏈的羥末端氨基酸(C端)的羥基以共價(jià)鍵的結(jié)構(gòu)同一個(gè)不溶性的高分子樹脂相連，然后以此結(jié)合在固相載體上的氨基酸作為氨基組份經(jīng)過脫去 氨基保護(hù)基并同過量的活化羧基組分反應(yīng)，接長(zhǎng)肽鏈。重復(fù)(縮合→洗滌→去保護(hù)→洗滌→下一輪縮合)操作，達(dá)到所要合成的肽鏈長(zhǎng)度，最后將肽鏈從樹脂上裂解下來，經(jīng)過純化等處理，即得所要的多肽。
分類：
其中α-氨基用BOC(叔丁氧羰基)保護(hù)的稱為BOC固相合成法，α-氨基用FMOC(9-芴甲氧羰基)保護(hù)的稱為FMOC固相合成法，

樹脂選擇
固相合成中所使用的樹脂：
1、一般都是聚苯乙烯-二乙烯苯，聚乙二醇包被聚苯乙烯(PEG-PS)，聚丙烯酰胺三種材料，大小在75-150μm， 交聯(lián)度在1-2%之間，現(xiàn)在使用的大多是1%。因?yàn)檫@種交聯(lián) 度下，樹脂在DMF，DCM中具有很好的溶脹性能，立體上是一個(gè)空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，反應(yīng)物分子可以在樹脂內(nèi)部自由移動(dòng) 。
2、樹脂最關(guān)鍵的部分是連接手臂，它一端連接在樹脂上，一端作為反應(yīng)位點(diǎn)。
3、目前廣泛使用的樹脂有：wang，2-氯三苯基氯樹脂，Rink Amide AM Resin，Rink Amide MBHA Resin等。
常用催化試劑
Common catalytic reagents

 
茚三酮檢測(cè)：

固相多肽合成中，主要是通過檢測(cè)樹脂上游離氨基來判斷連接效率，檢測(cè)方法稱為Kaiser方法，其檢測(cè)結(jié)果，如果有游離氨基的時(shí)候，顯示蘭色，或紅褐色(pro，ser，His)。

Kaiser試劑包括：

A，5%茚三酮的乙醇溶液

B，80%苯酚的乙醇溶液

C，2%0.001M KCN的吡啶溶液

配制中的吡啶需要經(jīng)過茚三酮處理后，重蒸后再使用。檢測(cè)過程，取少量樹脂，加入A，B，C各2-3滴，105-110℃下加熱5min，如果溶液有蘭色，或樹脂出現(xiàn)蘭色，紅褐色，表明還有游離氨基，否則說明連接完全。

SPPS過程簡(jiǎn)介
SPPs process introduction

過程簡(jiǎn)介
【·】對(duì)于生成肽酰胺的樹脂，如Rink-Amide-AM，MBHA樹脂。其連接條件同多肽偶合條件，一般采用HBTU/HOBt/DIEA，DIC/HOBt等。
【·】對(duì)于羥甲基樹脂，如Wang，PAM，HMBA，采用DCC/DMAP方法連接，未反應(yīng)的羥基，用醋酸酐/吡啶/DMAP封閉。
【·】對(duì)于2-Cl-Trt樹脂，反應(yīng)條件非常簡(jiǎn)單，只須在氨基酸溶 液中加入2-3當(dāng)量的DIEA，而且該反應(yīng)速度快，一般30min 就完成反應(yīng)，反應(yīng)后用MeOH/DIEA封閉。需要注意的是該樹脂對(duì)酸特別敏感。
縮合反應(yīng)
副反應(yīng)
氨基酸消旋
氨基酸消旋與氨基酸種類以及反應(yīng)條件有關(guān)系，比較容易發(fā)生消旋的氨基酸有Phe，Cys，His。但是如果采用合適的縮合試劑以及反應(yīng)條件，可以將氨基 酸消旋控制在很低的水平。
氧化
氧化反應(yīng)主要發(fā)生在序列中Met，Cys，Trp，Tyr等幾個(gè)氨基酸。但是由于Cys，Trp，Tyr在合成中側(cè)鏈都是保護(hù)的，只有Met一般是不保護(hù)的，因此，對(duì)于含有Met的多肽序列，要避免長(zhǎng)時(shí)間在空氣流中。Met氧化成為Met(O) 后，可以通過在切割過程中加入Me2S，將其還原。二酮哌嗪(DKP)反應(yīng)
DKP反應(yīng)
發(fā)生在Wang樹脂，而且C端氨基酸為Pro的時(shí)候，當(dāng)?shù)诙€(gè)氨基酸脫Fmoc的條件下，發(fā)生該副反應(yīng)，反應(yīng)極其迅速。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)氨基酸為Gly，Ser的時(shí)候，也可能發(fā)生。
固相合成多肽裂解
裂解及側(cè)鏈保護(hù)基脫除：
Fmoc法裂解和脫側(cè)鏈保 護(hù)基時(shí)可采用強(qiáng)酸.TFA為應(yīng)用最廣泛的強(qiáng)酸試劑。