多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物,通常由10-100個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對分子質(zhì)量低于10000Da。
近年來，隨著多肽合成技術的發(fā)展和成熟，多肽類藥物已成為藥物研發(fā)的熱點之一，其因適應證廣、安全性高、療效顯著，已廣泛應用于腫瘤、心腦血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景 。
回顧多肽百年發(fā)展史
自1922年多肽（胰島素）首次應用于人體，至今百年，技術進步大幅推進了多肽類藥物的進展（圖1）。
圖1 百年多肽發(fā)展史
圖2 多肽類藥物臨床應用
多肽類藥物的開發(fā)也已經(jīng)延伸多個疾病治療領域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調(diào)節(jié)、疼痛、心衰、骨質(zhì)疏松、糖尿病、疫苗等,可以預計多肽類藥物在不久的將來在某些領域可能優(yōu)于現(xiàn)存小分子化學藥物 。
圖3 不同靶點/結(jié)構(gòu)獲批的多肽藥物分析
部分，口服多肽類藥物
新技術促進多肽類藥物的發(fā)展
（數(shù)據(jù)來源：IQVIA）
從圖3：不同靶點/結(jié)構(gòu)獲批的多肽類藥物分析：在這120多個多肽藥物中，涉及36個靶點。以
亮丙瑞林，
西曲瑞克為代表的
促性腺激素釋放(GnRH)及類似物的獲批數(shù)量最多，達到12個。
脂/糖/脂糖肽抗生素有10個，代表藥物為以萬古霉素為基礎的
萬星類抗生素和以卡泊芬凈為代表的
棘白霉素類抗真菌肽，以生長抑素，
奧曲肽為代表的
生長激素釋放抑制激素(GHIH)受體激動劑的藥品數(shù)量也不少，達9個。另外GLP-1類多靶點藥物以及口服小分子候選分子也是飛速發(fā)展中。
未來多肽發(fā)展的幾個熱點
01 多肽偶聯(lián)物
圖4 PDC無限想象空間
*從多肽偶聯(lián)技術層面將擴展至偶聯(lián)小分子、蛋白、RNA、抗體、核素等
*從目前全球在研的PDC臨床使用，幾乎可以涵蓋腫瘤、腫瘤免疫、抗感染、呼吸、罕見病等，體現(xiàn)了技術進步的臨床價值。
02 活性多肽成分的研發(fā)
活性多肽成分的研發(fā)可應用于腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤耐藥的聯(lián)合用藥、免疫治療（新生抗原肽）及補體抑制劑等。
03 多肽在發(fā)現(xiàn)新化合物中的探索
*基于蛋白晶體結(jié)構(gòu)的確認和AI算法的積累，靶蛋白結(jié)合部位的熱點殘基越來越明確，且基于明確氨基酸組成的多肽與靶蛋白的結(jié)合部位將更加廣泛（相比較抗體），為發(fā)現(xiàn)新的治療方案提供了機會且不影響天然配體的正常生理功能。
*多肽也可稱為發(fā)現(xiàn)新的小分子化合物的一個臺階，例如Pfizer的抗新冠藥物Paxlovid化學本質(zhì)是多肽類似物，發(fā)現(xiàn)的過程中基于AI算法得到的熱點殘基Met49,Met165,His41形成的親脂性口袋以及最終結(jié)構(gòu)改造與Gln189，Glu166的氫鍵結(jié)合獲得抑制冠狀病毒蛋白酶3CL的化學藥。
最后，多位學者報告，多肽類藥物開發(fā)的成功率高于化學分子實體（見圖5）。
圖5 多肽類藥物開發(fā)的成功率高于化學分子實體
目前，多肽、多肽偶聯(lián)物、新的遞藥系統(tǒng)創(chuàng)新技術等列入國家“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃的重點發(fā)展領域。
